Pamiparib
Le pamiparib (BGB-290) est un nouvel inhibiteur à petites molécules expérimental de PARP1 et PARP2. Le pamiparib est évalué en Chine comme monothérapie dans des essais cliniques pivots portant sur le cancer de l’ovaire récurrent sensible au platine et le cancer de l’ovaire avec mutation BRCA1/2. Il est actuellement en développement clinique mondial en monothérapie et en association avec d’autres agents, y compris l’anticorps anti-PD1 expérimental de BeiGene, le tislelizumab (BGB-A317), pour le traitement de diverses tumeurs malignes solides.
Pour obtenir plus de renseignements sur les essais cliniques, visitez le site CLINICALTRIALS.GOV.
Mécanisme d’action
Le rôle de la PARP
Les membres de la famille poly(ADP-ribose) polymérase (PARP) PARP1 et PARP2 participent à la réplication et à la régulation transcriptionnelle de l’ADN et jouent un rôle essentiel dans la survie cellulaire en réponse aux dommages à l’ADN. Les PARP1 et PARP2 peuvent se lier au site de l’ADN endommagé et moduler une variété de protéines dans les processus de réparation de l’ADN. L’inhibition des PARP empêche la réparation des bris communs à l’ADN à un seul brin, ce qui entraîne la formation de bris double brin pendant la réplication de l’ADN. Les ruptures d’ADN à double brin dans les cellules normales sont réparées par recombinaison homologue, et les cellules normales sont relativement tolérantes à l’inhibition des PARP.
Traitements en association avec la PARP
Les protéines PARP sont des facteurs clés dans les voies de réparation de l’ADN, notamment la réparation par excision de base, qui est essentielle à la réparation des lésions à l’ADN causées par certains agents chimiothérapeutiques et par le rayonnement. Les inhibiteurs de la PARP sont hypothétiques pour potentialiser la cytotoxicité des agents alkylants de l’ADN comme les composés du platine, le témozolomide et le rayonnement ionisant et peuvent potentiellement être utilisés en association avec ces agents pour traiter divers cancers. Les inhibiteurs de la PARP sont également considérés comme des partenaires d’association potentiels avec des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire, en partie en raison de la charge mutationnelle que les cellules tumorales acquièrent en raison du blocage de la réparation de l’ADN par les inhibiteurs de la PARP.
En association avec le tislelizumab
Le tislelizumab (BGB-A317) est un anticorps monoclonal humain qui appartient à une classe d’agents immuno-oncologiques connus sous le nom d’inhibiteurs du point de contrôle immunitaire. Il s’agit du premier candidat-médicament issu des programmes d’immuno-oncologie biologique de BeiGene. Dans un essai multicentrique de phase 1b, BeiGene évalue le pamiparib en association avec le tislelizumab dans le traitement de diverses tumeurs solides malignes.